KEEPS研究启示：新近绝经女性，这样做好荷尔蒙管理更科学

对女性而言，更年期就像一道“健康分水岭”。随着卵巢功能衰退，体内雌激素、孕激素等关键荷尔蒙水平剧烈波动，不仅会引发潮热、多汗、失眠等让人坐立难安的不适，还会悄悄影响心血管、骨骼、认知等多个系统的长期健康。

提到绝经后的荷尔蒙调节，很多人会想到绝经荷尔蒙治疗。曾经，这种治疗被寄予预防心血管疾病的厚望，但早期的妇女健康倡议（WHI）研究结果却让人失望——而且该研究的对象多是绝经多年的高龄女性，和临床上那些刚绝经、迫切需要缓解症状的女性群体差异很大，参考价值有限。

正是在这样的背景下，Kronos早期雌激素预防研究（KEEPS）应运而生。它精准聚焦“绝经3年内”的健康女性，用更贴合临床实际的研究设计，为我们揭开了新近绝经女性荷尔蒙管理的科学答案。

作为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的高质量研究，KEEPS的设计非常严谨：共招募了728名绝经3年内的女性，排除了有动脉粥样硬化或其他心血管疾病高危因素的人，确保研究对象都是相对健康的群体。

这些受试者被随机分成三组，进行了为期4年的干预：两组分别接受不同剂型的荷尔蒙调节方案（口服结合雌激素+孕酮、经皮17β-雌二醇+孕酮），另一组则服用安慰剂。研究的核心目标是评估这两种荷尔蒙调节方案对颈动脉内膜-中层厚度（反映血管健康的重要指标）的影响，同时还探索了它们对更年期症状、骨密度、认知功能、脂质代谢等多方面的作用。

（随机分组前KEEPS研究对象的临床特征）

1. 心血管安全：低剂量荷尔蒙调节，无需过度担忧

很多女性担心荷尔蒙治疗会增加心血管疾病风险，这也是临床医生最关注的问题之一。KEEPS研究给出了明确的安抚信号：两种低剂量荷尔蒙调节方案，都没有让与年龄相关的血管厚度增加（即没有加重血管损伤），冠状动脉钙化评分的变化和安慰剂组也没有明显差异。

之所以会有这样的结果，可能和研究对象基线心血管风险低、多数人血管钙化基础为0，以及4年的研究周期短于动脉粥样硬化自然进展周期有关。更有价值的是，研究还发现：遗传因素会影响荷尔蒙调节对心血管的效果，比如先天性免疫通路的某些基因变异，会改变身体对治疗的反应。这也提示，未来的荷尔蒙管理可能会走向“基因定制”的精准模式。

（KEEPS研究中颈动脉内膜-中层厚度的基线测量值及其变化）

2. 症状缓解+生理保护：不同剂型，各有优势

在缓解更年期不适、维持生理功能方面，两种荷尔蒙调节方案都表现出了积极效果，和安慰剂组相比优势明显：不仅能有效减轻潮热、多汗等让人难受的症状，改善睡眠质量，还能显著维持腕部、臀部和脊柱的骨密度，这和我们之前对荷尔蒙治疗预防骨质疏松的认知一致。

但值得注意的是，两种剂型的荷尔蒙调节方案，在细节上各有侧重，适合不同需求的女性：

经皮17β-雌二醇（tE2）：在改善睡眠障碍方面效果更突出；更重要的是，它能显著减少携带APOEε4基因变异女性大脑中β-淀粉样蛋白的蓄积——这为预防阿尔茨海默病相关的病理改变提供了新线索，对有认知保护需求的女性很有意义。

口服结合雌激素（oCEE）：在改善情绪、减少焦虑方面更有优势。研究发现，这种效果和血小板中5-羟色胺浓度增加、血清中雌酮硫酸盐水平升高有关，能更好地帮女性应对更年期的情绪波动。

3. 代谢与性功能：荷尔蒙调节的差异化价值

在代谢方面，口服结合雌激素组表现出了更优的脂质调节效果：低密度脂蛋白（坏胆固醇）降低、高密度脂蛋白（好胆固醇）升高，这和口服制剂直接影响肝脏代谢有关；而且两种方案都有让胰岛素抵抗下降的趋势，对代谢健康更友好。另外，口服组心外膜脂肪组织的增加更少，提示不同剂型对心脏周围脂肪分布的影响也不同。

在性功能方面，两种荷尔蒙调节方案都能有效提升性生活满意度，改善阴道润滑、减少疼痛；其中经皮17β-雌二醇在提升性欲（欲望和唤起）方面效果更显著，尤其适合基线性功能低下的女性；而口服结合雌激素的改善效果和情绪无关，可能是直接作用于阴道内的雌激素受体。

4. 基因导向：未来荷尔蒙管理的精准方向

KEEPS研究还发现了一个关键结论：基因变异会影响荷尔蒙调节的效果。比如，编码磺基转移酶1A1的基因存在变异时，会增强酶的活性，导致体内雌激素的磺化增强，降低雌激素的生物利用度，可能削弱荷尔蒙治疗的效果，还会导致不同剂型的效果差异；另外，SLCO1B1基因变异会影响雌激素硫酸盐的肝脏转运，携带这种特定变异的女性，接受荷尔蒙调节后多汗症状的缓解幅度更大。

这意味着，未来的荷尔蒙管理可能会基于基因检测结果，为每位女性量身定制最合适的剂型和剂量——真正实现“千人千面”的精准荷尔蒙管理。

KEEPS研究的最大价值，就是为临床荷尔蒙管理提供了精准化思路。对于绝经3年内、有症状缓解需求的健康女性，研究证实了低剂量口服结合雌激素+孕酮、经皮17β-雌二醇+孕酮这两种方案的安全性，没有发现乳腺癌、子宫内膜癌等肿瘤风险的显著增加。

临床医生在选择方案时，可根据女性的核心需求个体化推荐：

· 若优先想改善情绪、减少焦虑：可优先选择口服结合雌激素方案；

· 若更关注睡眠质量提升，或存在APOEε4基因变异（有认知保护需求）：可优先考虑经皮17β-雌二醇方案；

· 若基线性功能低下，希望提升性欲：经皮17β-雌二醇可能是更合适的选择。

目前，KEEPS研究的随访仍在继续，停止治疗7年后的外周血生物标志物、大脑结构变化和认知功能评估，将为荷尔蒙调节的长期影响提供更全面的证据。未来，关于荷尔蒙代谢与转运的基因变异机制、不同剂型荷尔蒙调节对各系统影响的差异化通路等，还需要更多研究来探索。

值得一提的是，KEEPS研究建立的多系统综合评估方法，也为未来更年期相关临床研究提供了可借鉴的模型，推动荷尔蒙管理从“标准化治疗”向“个体化精准治疗”迈进。

更年期的荷尔蒙波动是自然生理过程，但科学的荷尔蒙管理能让女性更舒适、更健康地度过这一阶段。如果你正处于绝经前后，被潮热、失眠、情绪波动等问题困扰，想了解适合自己的荷尔蒙管理方案，不妨关注春晓荷尔蒙——专注于女性荷尔蒙健康管理，依托前沿研究证据，为每位女性提供个性化的健康解决方案，让你轻松应对更年期，拥抱更有质量的生活。